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董卓听说韩馥、刘岱等人反叛,认为周毖、伍琼与韩馥等人串通勾结,出卖自己,于是诛杀周毖与伍琼两人。
当时,河内郡太守王匡屯兵在河阳津,准备进兵洛阳讨伐董卓。董卓派遣一支疑兵正面进攻,假装要从平阴渡过黄河,又暗中调集精锐部队悄悄从洛阳北面的小平津北渡黄河,绕到王匡军队后面,出其不意地发起攻击。王匡的军队在河阳津北被打得大败,几乎全军覆没。
崤山以东地区各州郡纷纷起兵讨伐董卓,董卓心中恐惧。初平元年(公元190年)二月,董卓让汉献帝及公卿百官离开洛阳,迁都长安。
汉献帝的车驾离开后,董卓又下令纵火焚烧洛阳的宫殿,烧毁官舍、民房无数;董卓又将历代皇帝陵墓挖开,掠夺陵墓中的殉葬宝物。
次年,长沙郡太守孙坚进兵阳人,董卓派遣部将胡轸、吕布攻打孙坚,反被孙坚击败。
董卓畏惧孙坚勇猛,派遣部将李傕拜访孙坚请求和谈,遭到拒绝。孙坚率军在洛阳附近进攻董卓,董卓败走,放弃洛阳。
初平二年(公元191年)四月,董卓率兵抵达长安,自任太师,号称“尚父”,他所使用的车驾服饰等,都与天子无异。
董卓又任命弟弟董旻为左将军,封鄠侯;他兄长的儿子董璜,兼任侍中、中军校尉,负责指挥京城的防守军队;董氏宗族及亲属,全都在朝廷担任要职。
公卿大臣见到董卓,都要在他的车驾前跪拜行礼,董卓则不予还礼;他还传令尚书台、御史台、符节台及以下官员,前往其府中禀告公事。
董卓又在长安城外修筑郿坞,储藏的粮食足够吃三十年。有一次他去郿坞视察,公卿百官在长安城横门外为他设宴饯行。
 
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